A alcaptonúria é uma enfermidade genética rara, de padrão autossômico recessivo, ocasionada
pela deficiência da enzima homogentisato 1,2 dioxigenase (HGD). O gene responsável pela sua
produção é expresso em diferentes órgãos, como fígado, rins, próstata, intestino delgado e cólon.
Essa enzima atua no metabolismo da tirosina, convertendo o ácido homogentísico (HGA) em malato e
acetoacetato. Na ausência da HGD, o excesso de HGA produzido no fígado sofre oxidação,
originando polímeros pigmentados que se depositam nos tecidos, processo denominado ocronose.
História e grau de prevalência da alcaptonúria
A doença foi uma das primeiras condições humanas descritas como erro inato do metabolismo
e identificada de acordo com os princípios mendelianos de herança recessiva. Em 1908, Archibald
Garrod utilizou a alcaptonúria em suas palestras croonianas para ilustrar esses mecanismos genéticos.
A prevalência global estimada varia entre 1 caso a cada 100.000 a 250.000 pessoas.
Como se manifesta a alcaptonúria?
Na alcaptonúria, a ausência da enzima HGD impede a conversão do HGA em 4-maleilacetoacetato, elevando suas concentrações séricas em até 100 vezes. Esse excesso leva à formação de derivados poliméricos que se ligam à melanina e se acumulam no colágeno, desencadeando a deposição ocronótica em diferentes tecidos.
Tais depósitos resultam em alterações degenerativas, especialmente nas articulações, válvulas cardíacas e paredes vasculares.
Sintomas da alcaptonúria
Os sintomas mais comuns da alcaptonúria incluem artrite progressiva, aumento da incidência de cálculos renais, prostáticos e biliares, além de rupturas de músculos, tendões e ligamentos. A tríade clássica da doença é composta por sintomas tais como:
- Neurológico: Neuropatia periférica, zumbido, diplopia e aumento na incidência de acidente vascular cerebral.
- •Ocronose (depósito pigmentado nos tecidos);
- Acidúria homogentísica;
- Osteoartropatia ocronótica.
Outras características clínicas que se apresentam entre os pacientes acometidos pela doença são:
- Pigmentação cinza na cartilagem da orelha ou na zona branca do olho e na córnea
- Descoloração da pele;
- Ossos e articulações: Dor lombar (anquilose), artrite que leva a derrames articulares;
- Diminuição da mobilidade articular, comprometimento da mobilidade da coluna e do tórax;
- Há também um aumento na prevalência de fraturas secundárias à osteopenia;
- Reserva respiratória diminuída e doença pulmonar restritiva;
- Doença cardíaca valvar, como estenose aórtica (mais comum), regurgitação aórtica, estenose da válvula mitral, arritmias cardíacas, insuficiência cardíaca e aumento na incidência de doença arterial coronariana.
Diagnóstico
O diagnóstico pode ser orientado por sistemas de pontuação, como o AKUSSI (Alkaptonuria
Severity Score Index), que avalia o comprometimento clínico de forma multidisciplinar e validada. Além disso, exames laboratoriais também são fundamentais na confirmação do quadro clínico, como o de urina – que costuma apresentar mudança de cor.
Exames de imagem:
- Tomografia e ressonância magnética para avaliar o comprometimento articular;
- Ecocardiograma bidimensional para identificar lesões valvares;
- Angiotomografia para investigar calcificação coronariana.
Complicações secundárias
- Nefrolitíase e litíase prostática;
- Colelitíase;
- Cálculos em glândulas salivares;
- Rupturas de tendões e ligamentos;
- Osteopenia e fraturas;
- Estenose e calcificação valvar aórtica;
- Amiloidose.
Tratamento
Apesar de ser uma das primeiras doenças genéticas descritas, ainda não existe cura definitiva
para a alcaptonúria. O tratamento atual é de caráter paliativo e visa controlar sintomas e retardar
complicações, incluindo:
- Controle da dor e fisioterapia: para preservação da mobilidade;
- Cirurgias ortopédicas: em casos de artropatia avançada;
- Vitamina C (ácido ascórbico): pode reduzir parcialmente a oxidação do HGA, embora não
interfira em sua excreção urinária; - Dieta hipoproteica: proposta para diminuir a carga de tirosina, mas com eficácia limitada;
- Nitisinona: inibidor da enzima 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenase, capaz de reduzir em até
95% as concentrações séricas e urinárias de HGA. Apesar disso, seu uso aumenta os níveis de
tirosina, podendo ocasionar efeitos adversos como irritação corneana, leucopenia, trombocitopenia e porfiria.
